Вітамін K
Менадіону натрію бісульфіт
Латинська назва: Menadione sodium bisulfite
Хімічна назва: 2,3-дигідро-2-метил-1,4-нафтохінон-2-сульфонат натрію
Брутто-формула: C11H9NaO5S
Код CAS: 130-37-0
Код ATC: B02BA02
Основна характеристика: Швидко розпадається під впливом прямих сонячних променів.
Фармакотерапевтична група: Група вітаміну K
Нозологічна класифікація (МКХ-10):
- D67 Спадковий дефіцит фактору IX
- D68.9 Порушення згортання неуточнене
- I78 Хвороби капілярів
- K73 Хронічний гепатит, не класифікований в інших рубриках
- K92.2 Шлунково-кишкова кровотеча неуточнена
- N93 Інші аномальні кровотечі з матки та піхви
- R04.0 Носова кровотеча
- R04.8 Кровотеча з інших відділів дихальних шляхів
- R58 Кровотеча, не класифікована в інших рубриках
- T45.5 Антикоагулянтами
- T81.0 Кровотеча та гематома, ускладнюючі процедуру, не класифіковані в інших рубриках
Вітамін K є жиророзчинним вітаміном, що запасається в невеликих кількостях у печінці, він руйнується на світлі й у лужних розчинах.
Під загальною назвою вітамін K поєднується більша група близьких по своєму хімічному складу й дії на організм речовин (від вітаміну K1 до K7).
Із цієї групи найбільший інтерес представляють дві головні форми вітаміну K, що існують у природі: вітамін K1 і вітамін K2.
Вітамін K1 - речовина, яка синтезується в рослинах і знаходиться в листі.
Вітамін K2 - речовина, яка переважно синтезується в організмі людини мікроорганізмами (сапрофітними бактеріями) у тонкому відділі кишечнику, а також клітинами печінки тварин. Вітамін K можна виявити у всіх тканинах тварин.
Історія відкриття вітаміну K
У 1929 р. датський учений Хенрік Дам (Henrik Dam) описав авітаміноз у курчат, які перебували на синтетичній дієті. Основною ознакою його була геморагія – крововилив у підшкірну клітковину, м'язи й інші тканини. Додавання дріжджів, як джерела вітамінів B, та риб'ячого жиру, багатого вітаміном A та вітаміном D, не усувало патологічних явищ. Виявилося, що цілющий ефект мають зерна злаків і інші рослинні продукти. Речовини, що виліковують геморагію, були названі вітамінами K, або вітамінами коагуляції, тому що було встановлено, що крововиливи в піддослідних птахів, наприклад, пов'язані зі зниженням здатності крові до згортання.
Едуард Дойзі у 1936 році, намагався виділити із кровозупиняючих рослин відкритий в 1929 році датським біохіміком Хенріком Дамом вітамін, названий ним вітаміном K ( від англійського «koagulations» - згортання). Ні з деревію, ні з подорожника тоді виділити вітамін не вдалося. Як з'ясувалося пізніше, його кількість там була невелика.
У 1939 р. у лабораторії Каррера вперше був виділений з люцерни вітамін K, його назвали філохінон. У тому ж році Бінклей і Дойзі отримали із гниючого рибного борошна речовину з антигеморагічною дією, проте з іншими властивостями, чим препарат, виділений з люцерни. Цей фактор одержав найменування вітамін K2 на відміну від вітаміну з люцерни, названого вітаміном K1.
На довершення Дойзі синтезував штучний вітамін K3 - медіон. В 1943 році за сукупність робіт із цього вітаміну Нобелівський комітет присудив премію з медицини й фізіології Є. Дойзі й X. Даму.
Коротка історія відкриття вітаміну K
| Рік | Подія |
|---|---|
| 1929 | Відкриття вітаміну K стало результатом серії експериментів, проведених Хенріком Дамом. |
| 1931 | МакФарлейн і співробітники спостерігають дефект згортання крові. |
| 1935 | Дам висловлює припущення, що антигеморагічний вітамін курчати це новий жиророзчинний вітамін, який він називає вітаміном K. |
| 1936 | Даму й співробітникам вдається приготувати неочищену фракцію протромбіну в плазмі й продемонструвати зниження її активності у випадку одержання із плазми курчати з недостатнім вмістом вітаміну K. |
| 1939 | Дойзі й співробітники синтезують вітамін K1. |
| 1940 | Брікхаус описує передумови кровотечі як результат синдрому недостатнього усмоктування або голодування й встановлює, що геморагічна хвороба немовлят пов'язана з вітаміном K. |
| 1943 | Дам отримує Нобелівську премію за відкриття вітаміну K, фактора згортання крові. |
| 1943 | Дойзі отримує Нобелівську премію за відкриття хімічної структури вітаміну K. |
| 1974 | Стенфло із співробітниками і Нелсестуєн із співробітниками показали залежну від вітаміну K стадію в синтезі протромбіну. |
| 1975 | Есмон і співробітники відкривають залежне від вітаміну K карбоксилювання протеїну в печінці. |
Дослідження хімічної природи вітамінів K привело до висновку, що в основі їх молекули лежить структура метил-1,4-нафтохінону, який, як і природні вітаміни K, має антигеморагічну дію.
Хімічна будова вітаміну K
Природні вітаміни K є похідними метил-1, 4-нафтохінону, у яких у положенні 3 водень заміщений на залишок спирту фітолу або на ізопреноїдний ланцюг з різним числом вуглецевих атомів.
Вітамін K1, філохінон, фітохінон (2-метил-3-фітил-1,4-нафтохінон).
Вітамін K2 представлено кількома формами, що відрізняються по довжині ізопреноїдного ланцюга. Виділені похідні з бічним ланцюгом з 20, 30 і 35 вуглецевих атомів.
Крім природних вітамінів K, у цей час відомий ряд похідних нафтохінону, що мають антигеморагічну дію, які отримані синтетичним шляхом. До них належать наступні сполуки: Вітамін K3 (2-метил-1,4-нафтохінон), Вітамін K4 (2-метил-1,4-нафтогідрохінон), Вітамін K5 (2-метил-4-аміно-1-нафтогідрохінон), Вітамін K6 (2-метил-1,4-діамінонафтохінон), Вітамін K7 (3-метил-4-аміно-1-нафтогідрохінон).
У 1943 р. А. В. Палладін і М. М. Шемякін синтезували дисульфідну похідну метил-1,4-нафтохінону, що одержала назву, вікасолу, який застосовується в медичній практиці в якості замінника вітаміну K.
Фізико-хімічні властивості вітаміну K
Вітамін K1 являє собою в’язку речовину жовтого кольору, яка кристалізується при температурі 20° і кипить при 115–145° у вакуумі. Ця речовина нерозчинна у воді, розчинна в хлороформі, діетиловому ефірі, етиловому спирті й інших органічних розчинниках. Вітамін K1 нестійкий при нагріванні та опромінюванні.
Вітамін K2 – жовтий кристалічний порошок з температурою плавлення 54°, що розчиняється в органічних розчинниках та не розчиняється у воді.
Вітамін K3 являє собою лимонно-жовту кристалічну речовину з характерним запахом. Температура плавлення 160°. Він слабко розчинний у воді, що обумовлено відсутністю в його молекулі довгого вуглеводневого ланцюга.
Вітаміни K, що містять у положенні 3 ізопреноїдний ланцюг, належать до світлочутливих сполук. При освітленні ультрафіолетом відбувається фотоліз, відділяється ізопреноїдний ланцюг, який заміщається гідроксилом, а молекула фітолу окислюється в кетон фітон.
Вітаміни K, як похідні нафтохінону, мають здатність до окисно-відновних реакцій. На цій здатності вітамінів K ґрунтується кількісне їх визначення полярографічним методом. Нафтохінонова молекула, приєднуючи два водні, переходить у нафтогідрохінонову. Ця реакція в присутності кисню повітря оборотна. Реакція відновлення нафтохінонів (забарвлених речовин) супроводжується їхнім знебарвленням.
Вітаміни K здатні безпосередньо взаємодіяти з киснем, приєднуючи його в положенні 2, 3 молекули нафтохінону. Продуктом окиснення є епоксид. Епоксиди вітамінів K зберігають вітамінну активність вихідних молекул.
Вітамін K3 під впливом світла й кисню повітря може давати димерне похідне.
Як відзначено вище, бісульфідне похідне вітаміну K3 має вітамінну активність. Цю важливу для медичної практики речовину отримують дією бісульфіту натрію на метил-1,4-нафтохінон.
Гарними стабілізаторами вітаміну K є монокальцієвий фосфат, пірофосфати натрію або калію й ін., стабілізуюча дія яких полягає в підтримуванні у водяному розчині кислої реакції (PH = 4,8). Суміш 0,5 кг пропареного соєвого борошна з 140 г менадіоном-натрій-бісульфатом і 26 г Ca(H2PO4)2стабілізує вітамін на 97% протягом трьох місяців.
Активність вітаміну K знижується при дії радіації й рентгенівських променів, при заморожуванні.
Оскільки вітамін K не розчинний у воді, на його основі були синтезовані десятки розчинних у воді похідних, одне з яких – вікасол (вітамін K3) - знайшло застосування в медичній. Вікасол – натрієва сіль бісульфідного похідного 2-метил-1,4-нафтохінону, 2-метил-1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафталінсульфонат натрію - безкольорові кристали без запаху, легко розчинний у воді, нерозчинний у спиртах.
Гомовітаміни K й антивітаміни K
K-Вітамінну активність мають багато похідних нафтохінону. Залежно від деталей їх структурі суттєво змінюється величина біологічної активності з'єднання.
Біологічна активність вітамінів групи
| Вітаміни | Активність, % |
|---|---|
| K1 | 100 |
| K2 | 60 |
| K3 | 300 |
| K4 | 200 |
| K5 | 100 |
| K6 | 100 |
| K7 | 100 |
Гідрування хіноїдних груп, що перебувають у положенні 1,4, не виявляє істотного впливу на біологічну активність вітамінів K. У той же час гідрування самого нафтохінонового ядра приводить до майже повної втрати біологічної активності молекули. Заміна гідроксильної групи на аміногрупу не супроводжується втратою біологічної активності вітаміну. Для прояву біологічної активності обов'язкова наявність метильної групи в положенні 2 нафтохінонового ядра. Уведення метильної групи в інших позиціях нафтохінонової системи супроводжується різким зменшенням фізіологічної ролі з'єднання.
Становить особливий інтерес вплив зміни довжини бічного ізопреноїдного ланцюга на біологічну активність похідних нафтохінонів. Виявляється, що як укорочення, так подовження вуглеводневого ланцюга викликає зниження вітамінної активності препарату. Поряд із цим повне видалення бічного ланцюга збільшує активність молекули в три рази.
Уведення гідроксильних груп у різні позиції нафтохінонового ядра, за винятком положень 1 і 4, майже повністю позбавляє з'єднання вітамінної активності. Прикладом 'такого з'єднання є фтіокол, або 2-метил-3-гідрокси-11,4-нафтохінон.
Антивітаміни K
Це з'єднання майже не має K-Вітамінної активності, за даними деяких учених навіть має антивітамінні властивості.
Деякі хімічні сполуки, що мають окремі риси подібності в будові з вітамінами групи K, мають антивітамінні властивості та мають геморагічну дію. Одним з перших антивітамінів K був відкритий дикумарол (3,3’-метилен-біс-4-оксикумарин) – речовина, виділена із зіпсованого сіна бобових рослин (буркун, конюшина).
Іншим представником антивітамінів K є похідне фтіоколу 2,2'-метилен-біс(3-гідрокси-1,4-нафтохінон), що являє собою похідне двох молекул фтіоколу - 2,2’- метилен-біс-(3-гідрокси-1, 4-нафтохінон).
Третім представником цієї групи з'єднань є варфарин.